Gen yang Mengkode Enzyme Phase 2 Glutation S-transferase (GST), dan N-acetyltransferase (NAT)

Advertisement
Dalam praktek kedokteran saat ini sebagian besar lebih difokuskan kepada “pengobatan setelah timbulny penyakit”, sedangkan pendekatan farmakogenomik lebih ditekankan pada
“pencegahan sebelum munculnya suatu penyakit”. Dewasa ini berbagai gen yang bertanggungjawab terhadap munculnya penyakit telah dipetakan di dalam kromosom, dan beberapa mutasi gen yang menyebabkan berbagai kondisi penyakit sudah teridentifikasi.

Terbatasnya pengetahuan akan target obat yang ada pada saat ini sangat mempengaruhi industri farmasi dalam mengembangkan terapi baru. Sekitar 500-an jenis target obat telah dipublikasi untuk jenis obat yang telah dipasarkan (Drew,J. 1999; Drew,J. 2000). Pengetahuan yang lengkap akan gen dan protein manusia akan mempercepat penemuan obat yang sesuai dengan profil target yang diinginkan. Diperkirakan bahwa pola penemuan obat di masa mendatang akan dilakukan melalui penelitian yang berbasis genomik.Selama ini diperkirakan bahwa perbedaan dalam kapasitas metabolisme obat masing-masing individu disebabkan oleh perbedaan struktur gen tunggal (monogenic), dan efek farmakokinetik dari obat. Namun demikian, secara keseluruhan efek farmakologik suatu pengobatan tidaklah bersifat monogenic, akan tetapi lebih merupakan
efek gabungan dari beberapa gen yang menyandi protein atau enzim enzim yang bertanggung jawab terhadap jalur metabolisme obat, disposisi, dan responnya.


Beberapa penyebab lain seperti patogenisitas, keparahan penyakit, interaksi obat, umur, status gisi, fungsi ginjal dan hati, juga menjadi faktor berbagai perbedaan dalam efek dan respon obat. Berbagai faktor tersebut diatas, seperti kelainan bawaan yang menyebabkan perbedaan dalam respon obat, dan perbedaan polimorfisme secara genetik dalam target obat (reseptor obat), telah diketahui dapat berpengaruh besar terhadap hasil pengobatan dan toksisitas obat.
Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pro-drug, yang pada in vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis. Pro-drug bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respon farmakologis.

Adapun faktor-farmakodinamik yang mempengaruhi aktifitas metabolisme obat, yaitu :
1. Sitokrom P450 yang merupakan enzim pereduksi.
2. Pembentukan metabolit yang dapat memberikan efek farmakologi yang lebih kompleks dibanding obat awalnya.
3. Lokasi atau tempat kerja dari metabolit yang dihasilkan.
4. Perbedaan antara profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari metabolit aktif dan obat awal. Perbedaan ini menyebabkan konsentrasi dan intensitas efek farmakologik metabolit dan obat awal sulit dibedakan.
Efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya. Metabolit itu mempunyai peran penting sebagai obat oleh karena :
A. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibanding pro-drugnya. B. Secara umum metabolit mengurangi variasi respon klinik dalam populasi yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu.
SUMBER YANG BERKAITAN 

Variasi antar individu dalam hal respon terhadap obat dan terjadinya efek obat yang tidak diinginkan (adverse drug reactions, ADRs) merupakan masalah kesehatan yang besar. Adanya ADR ini merupakan penyebab terbesar ketidak-patuhan pasien terhadap pengobatan maupun kegagalan pengobatan, terutama pada penyakit-penyakit kronis. Salah satu faktor yang berkontribusi terhadap fenomena ini adalah faktor genetik. Karena itu, kemampuan untuk memahami kemungkinan penyebab variasi respon ini melalui studi farmakogenetik/genomik sangat perlu sebagai prediktor untuk meningkatkan respon terhadap obat, mencegah terjadinya ADR, yang pada gilirannya akan dapat mengurangi biaya kesehatan dan beban sosial akibat adanya ADR atau ketidakefektifan pengobatan. Di sisi lain, dibidang farmasi, informasi ini sangat penting untuk mengetahui obat-obat mana yang paling sesuai dikembangkan untuk profil farmakogenetik orang Indonesia.

Fakta awal bahwa faktor genetik memainkan peran dalam variasi respon terhadap obat didasarkan pada adanya perbedaan fenotip enzim pemetabolisme obat pada individu yang mengalami adverse drug reaction. Berkurangnya aktivitas enzim pemetabolisme fase II di hati ternyata berkorelasi signifikan dengan terjadinya toksisitas saraf obat TBC isoniazid pada beberapa orang yang mengalaminya (Evans dan Relling, 1999). Fakta lebih baru menunjukkan bahwa berkurangnya aktivitas enzim pemetabolisme fase II tersebut disebabkan karena adanya polimorfisme pada enzim N-acetyl transferase 2 (NAT2). Contoh lain adalah penyakit Lupus yang disebabkan karena prokainamid, yang ternyata dijumpai pada individu yang mengalami mutasi pada enzim sitokrom 450 subtipe CYP2D6. Contoh ini membuka tantangan di bidang farmakologi yang disebut farmakogenetik, yang berfokus pada pencarian faktor genetik yang bertanggung-jawab terhadap variabilitas respon individu terhadap obat.

Polimorfisme pada gen yang mengkode protein yang terlibat dalam proses abosrpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, maupun terhadap respon terhadap obat, sangat berpengaruh signifikan respon in vivo suatu individu terhadap obat. Namun demikian, hingga saat ini belum ada publikasi mengenai peta polimorfisme genetik pada orang asli Indonesia terkait dengan berbagai gen yang mungkin terlibat dalam respon obat. Untuk itu sangat perlu kiranya dilakukan pemetaan polimorfisme genetik pada penduduk asli Indonesia, apalagi Indonesia sangat kaya dengan suku bangsa, yang sangat memungkinkan terdapatnya variasi genetik yang luas.

Glutation S-transferase (GST) merupakan kelompok enzim sitosolik multifungsi yang berperan penting dalam detoksifikasi senyawa elektrofilik melalui konjugasi dengan glutation (GSH). Aktivitas GST dapat dipacu oleh beberapa jenis senyawa baik senyawa endogen maupun senyawa eksogen.
Glutation S-transferase adalah keluarga enzim multifungsi kompleks yang berperan pada detoksifikasi senyawa elektrofilik xenobiotik (Griscelli dkk., 2004). Konjugat glutation kemudian ditransport ke ginjal untuk diekskresikan melalui urin sebagai asam merkapturat (Josephy, 1997). GST terdapat pada fraksi sitosol kebanyakan sel dan organ tubuh seperti hati, ginjal, paru, dan usus halus (Commandeur dkk., 1995). Pada mamalia, GST dalam sitosol dikelompokkan dalam enam kelas, yaitu: alpha, mu, pi, sigma, theta, dan zeta. GST kelas kappa juga ditemukan terikat pada membran dalam bentuk isoenzim dan di mitokondria (Hsieh dkk., 1999). GST kelas pi banyak ditemukan pada ginjal tikus (Hayes dan Pulford, 1995).
Substrat umum untuk GST adalah 1-kloro-2,4-dinitrobenzen (CDNB). GST kelas alpha memiliki aktivitas terhadap kumen hidroperoksida. Substrat spesifik untuk GST kelas mu adalah 1,2-dikloro-4-nitrobenzen (DCNB). Asam etakrinat ([2,3-dikloro-4-(2-metilenbutiril)-fenoksi] asam asetat) merupakan substrat spesifik untuk GST kelas pi (Mannervik dan Danielson, 1988).

Suatu penelitian menyebutkan bahwa resiko hepatotoksik parasetamol meningkat pada tikus kekurangan GST pi (Henderson dkk., 2000). Penelitian tersebut menunjukkan bahwa GST dapat mempengaruhi sensitivitas sel terhadap efek hepatotoksik pasien terinduksi parasetamol. Study in vitro memperlihatkan bahwa GST kelas pi sangat efektif dalam mengkonjugasi NAPQI dengan glutation pada tikus dan manusia. Oleh sebab itu, pada seseorang yang mengalami defisiensi GST kelas pi memiliki resiko tinggi terhadap toksisitas parasetamol (Kabesch dkk., 2004).

Pada penyakit kanker sering menunjukkan aktivitas GST berlebihan sehingga terapi kanker dengan obat sitostatik, yang bersifat elektrofilik, umumnya akan mengalami resistensi karena sebagian besar obat sitostatik justru dimetabolisme melalui konjugasi dengan GSH yang dikatalisis oleh GST. Sebagai akibatnya terjadilah penurunan efektivitas obat sitostatik tersebut. Namun demikian, bila obat sitostatik tersebut diberikan bersama obat lain yang bersifat sebagai inhibitor GST yang selektif, maka efektivitas obat sitostatik tersebut akan meningkat.sedangkan dari hasil penelitian Yuniarti, N. dkk.(2005) dapat disimpulkan bahwa aspirin tidak menghambat aktivitas enzim glutation S-transferases kelas pi ginjal tikus.

Berikut ini adalah daftar glutathione S-transferases manusia: Kelas dan anggotanya
Alfa à GSTA1, GSTA2, GSTA3, GSTA4, GSTA5
kappa à GSTK1
mu à GSTM1, GSTM1L, GSTM2, GSTM3, GSTM4, GSTM5
omega à GSTO1, GSTO2
pi à GSTP1
theta à GSTT1, GSTT2
microsomal à MGST1, MGST2, MGST3
 Letak gen pada kromosom (sumber : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez )
N-acetyltransferase adalah enzim yang mengkatalisis transfer asetil grup dari asetil-KoA untuk arylamines. Mereka mempunyai spesifisitas luas untuk aromatik amine, khususnya serotonin, dan juga dapat mentransfer mengkatalisasi asetil antara arylamines tanpa KoA. EC 2.3.1.5.

Contoh berikut ini adalah daftar gen manusia yang menyandikan enzim N-acetyltransferase:
AANAT arylalkylamine N-acetyltransferase
ARD1A ARD1 homolog A, N-acetyltransferase (S. cerevisiae)
GNPNAT1 glucosamine-fosfat acetyltransferase N-1
HGSNAT heparan-alpha-glucosaminide N-acetyltransferase
MAK10 MAK10 homolog, asam-asam N-acetyltransferase Subunit (S. cerevisiae)
NAT1 N-acetyltransferase 1 (arylamine N-acetyltransferase)
NAT2 N-acetyltransferase 2 (arylamine N-acetyltransferase)
NAT5 N-acetyltransferase 5 (GCN5-terkait, putative)
NAT6 N-acetyltransferase 6 (GCN5-terkait)
NAT8 N-acetyltransferase 8 (GCN5-terkait, putative)
NAT8L N-acetyltransferase 8-seperti (GCN5-terkait, putative)
NAT9 N-acetyltransferase 9 (GCN5-terkait, putative)
NAT10 N-acetyltransferase 10 (GCN5-terkait)
NAT11 N-acetyltransferase 11 (GCN5-terkait, putative)
NAT12 N-acetyltransferase 12 (GCN5-terkait, putative)
NAT13 N-acetyltransferase 13 (GCN5-terkait)
NAT14 N-acetyltransferase 14 (GCN5-terkait, putative)
NAT15 N-acetyltransferase 15 (GCN5-terkait, putative)
Letak gennya pada kromosom. (sumber : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez )

Salah satu contoh adalah dalam pengobatan dengan isoniazid, terdapat perbedaan respon dari beberapa individu berupa perbedaan dalam kecepatan proses setilasinya terhadap obat tersebut (Weber,W.W.1997). Profil asetilasi terhadap isoniazid yang merupakan obat anti tuberkulosis ini digolongkan dalam inaktivator cepat dan lambat. Individu yang tergolong dalam inaktivator lambat ternyata aktivitas enzim N-acetyltransferase-nya sangat lambat. Perbedaan tersebut ternyata disebabkan oleh adanya variasi genetik gari gen yang menyandi ekspresi dari enzim N-acetyltransferase. Bagi individu yang mempunyai kelainan yang disebabkan oleh autosomal recessive allele, berupa variasi polimorfik maka aktivitas enzim N-acetyltransferase menjadi lambat. Aktivitas enzim Nacetyltransferase ini sangat bervariasi untuk setiap suku atau ras. Bagi orang barat (Amerika dan Eropa) 50% dari penduduknya ternyata tergolong inaktivator lambat, sedangkan untuk orang Jepang sebagian besar tergolong inaktivator cepat (Mueller,R.F. and Young,I.D. 2001). 

Telaah genetik untuk mempelajari hubungan antara variasi polimorfisme di dalam struktur gen dengan efeknya dalam klinik terusdikembangkan. Diharapkan melalui pendekatan ini dapat ditingkatkan pemahaman kita dalam penemuan kandidat gen yang dapat dikembangkan sebagai target obat. Sebagai contoh, varian dari allele enzim thiopurine methyltransferase (TPMT), ternyata erat kaitannya dengan terjadinya reaksi obat yang tidak diinginkan (adverse drug reactions, ADR). Sedangkan varian dari target obat lain yaitu enzim 5 lipoxigenase (ALOX5), yang erat hubungannya dengan fenotipe penyakit asma, juga dapat mempengaruhi respon pengobatan (Drazen,J.M. et.al. 1999), dan varian dari gen apolipoprotein E (APOE) erat kaitannya dengan inhibisi terhadap enzim kolinesterase pada penderita Alzheimer.

Organ utama yang bertanggung jawab untuk biotransformasi obat adalah hati. Akan tetapi jaringan intestine, paru dan ginjal juga mengandung sejumlah enzim biotransformasi. Jaringan lain dan mikroflora intestine dapat pula berperan dalam biotransformasi obat.
Proses biotransformasi difasilitasi oleh enzim yang akan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi yang larut air. Metabolit yang larut air, cenderung membentuk ion pada pH fisiologik manusia dan lebih siap untuk diekresikan oleh ginjal. Reaksi biotranformasi dikelompokkan jadi dua, yaitu reaksi kimia fase I dan fase II. Reaksi fase I menghasilkan metabolit yang lebih polar dari pada metabolit awalnya. Reaksi fase I terdiri dari reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi antara obat awal atau metabolit yang dihasilkan dengan substrat endogen seperti asam glukoronat, sulfat dan glisin. Metilasi dan asetilasi juga termasuk dalam reaksi konjugasi fase II.

System enzim mikrosomal hati yang berperan dalam biotransformasi obat terletak di dalam Retikulum Endoplasma halus di sel hepatosit. Konjugasi glukoronidase dan reaksi oksidase lainnya dikatalisis oleh enzim-enzim mikrosomial tersebut. Meskipun tidak terlalu dibutuhkan, pengaruh solubilitas suatu obat dalam lemak merupakan factor penting dari obat-obat yang dimetabolisme oleh sistem mikrosomal.
Enzim non mikrosomal seperti halnya enzim mikrosomal,mempunyai kemampuan untuk mengkatalisis hidrolisis dari suatu obat. Pengaruh patologi seperti halnya penyakit hati dapat mempengaruhi biotransformasi obat secara signifikan. Sebagai contoh sirosis.

Biotransformasi obat-obat dapat digolongkan menurut aktivitas farmakologik dari metabolit atau menurut mekanisme biokimia untuk setiap reaksi biotransformasi. Untuk sebagian besar biotransformasi obat-obat dihasilkan bentuk metabolit yang lebih polar yang tidak aktif secara farmakologik dan dieliminasi lebih cepat daripada obat induknya. Untuk beberapa obat, metabolit dapat aktif secara farmakologik atau menghasilkan efek toksik.
Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi,metabolit obat adalah lebih polar daripada senyawa induk. Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat tereliminasi lebih cepat dibandingkan bila obat larut dalam lemak.

Aliran darah ke hati memegang peranan penting dalam jumlah obat termetabolisme sesudah pemberian oral. Perubahan aliran darah ke hati secara substansial mengubah prosen obat termetabolisme dan dengan demikian mengubah prosen obat yang terdapat dalam sistemik.
Sistem P-450 adalah sebuah keluarga enzim (isozim) yang terjadi dalam kebanyakan sel, tetapi terutama sangat banyak dalam hati. Banyak obat dapat menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450, yang menyebabkan suatu peningkatan kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain yang dibiotransformasi oleh system P-450. Banyak obat menghambat system P-450 dan bisa memperkuat kerja obat lain yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom.

Signifikan klinik dari polimorfisme genetik, yang terkait dengan debrisoquin hidroksilase atau secara genetic diregulasi oleh system metabolisme obat, adalah beberapa konsekuansi metabolit yang biasa terjadi. Enzim mungkin meng-inaktifkan obat aktif, produk metabolit aktif dari suatu prekursor inaktif ( pro-drug ), atau mungkin akan membentuk metabolit aktif dari metabolit aktif yang lainnya. Sebagian dari akumulasi obat induk dan metabolit aktif, metabolizers yang lambat akan mendemonstrasikan kecenderungan untuk mengurangi pembentukan metabolit aktif. Hasil farmakokinetik dari proses ini adalah untuk menaikkan variasi dalam Clearance obat. Peningkatan dalam variasi ini akan diekspresikan sebagai variasi farmakodinamik, dan ini akan ditingkatkan jika jalur yang digunakan adalah jalur metabolit utama. Beberapa karakteristik dari sitokrom P-450 merupakan isoenzim yang bertanggung jawab terhadap debrisoquin hidroksilasi
Polimorfi pembentukan N-asetilasi dikenal pertama kali tahun 1950 dengan isoniazid untuk tuberculosis paru pada pasien. Dari beberapa karakteristik yang dikenal mencakup autosomal resesif tidak diwariskan, dimana tidak ada perbedaan gender dan tidak ada perbedaan warna kulit Amerika putih dan hitam. Polimorfi ini terkait dengan perbedaan aktivitas N-asetiltransferase. Beberapa terapeutik sebagaimana campuran senyawa-senyawa di lingkungan adalah substrat untuk N-asetiltransferase.

Karakteristik individual sebagai asetilator cepat atau asetilator lambat dan mungkin akan lebih didefinisikan secara etis daripada debrisoquin hidroksilase. Bagaimanapun, ketika ke metabolisme obat, polimorfi terjadi dalam hubungan antara sistem sitokrom P-450 dengan konsekuensi farmakodinamik.
Apakah seorang individu itu adalah asetilator cepat/lambat akan mengalami beberapa keterlibatan ketika mengambil obat yang akan dimetabolisme oleh N-asetiltransferase. Dalam beberapa kasus yang jadi point adalah Isoniazid, yang mana asetilator lambat akan lebih dicondongkan untuk membentuk neurotoksik dan hepatotoksik. Sebaliknya asetilator cepat tidak akan berespon dengan baik untuk diterima treatment regimen.
Adanya genetik polimorfi dalam metabolisme obat, akan mengarah pada farmakokinetik signifikan dan variasi farmakodinamik. Pada genetik polimorfi penting dalam mendesain therapeutik regimen yang optimal, yang juga mempengaruhi desain dari fase klinik 1.

Reaksi metabolt fase 2, prevalensi yang paling banyak yaitu asam konjugasi glucoronik. D- asam glucoronic diaktivasi oleh reaksi dengan uridine diphosphat (UDP) dan glukosa, yang mana berasal dari UDPGA. Pembentukan ini dikatalisasi oleh dehidrogenase dalam liver. Enzim mikrosomal, secara jelasnya glukoronil transferase, yang juga ditemukan dihati menyebabkan terjadinya interaksi antara UDPGA dan obat atau metabolit. Bagaimanapun, transferase seperti itu adalah numerus, dan bisa ditemukan dalam jaringan yang bervariasi dan organ lain, seperti saluran gastrointestinal, ginjal, dan kulit, dan spesifitas dari transferase ke substrat yang sukar dimengerti.
Konjugasi dengan asam ini mengembangkan atau meningkatkan tujuan utama dari metabolisme, yaitu membuat obat dan produk metabolisme fase I lebih larut air dengan hidrofilik separuh karbohidrat. Produk dari konjugasi glukoronic cenderung menjadi asam daripada obat induk, yang memberikan kemampuan untuk mempenetrasi membran dan lebih mudah di eliminasi dari tubuh. Secara umum, property yang mendeaktivasiakan senyawa yang seperti ini dengan penerimaan dari rekonversi dengan b-glukoronidase. Perbaikan seperti ini bisa jadi toksik. Glucoronic adalah eliminasi umum lewat ekskresi renal. Alkohol dan fenol cenderung membentuk eter glucoronoic, asam karboksilat dan alifatik membentuk ester.

Metabolit obat tertentu mempunyai kekuatan sangat tinggi dalam karakteristik disposisi, farmakokinetik, toksikologi dan farmakodinamik daripada obat induknya. Informasi farmakokinetika dari obat induk dan metabolit aktif merupakan hal yang penting sebelum dilakukan uji praklinik dan uji klinik yang dicobakan ke manusia, dan merupakan factor kritis dalam suatu rancangan obat pada fase 1 sebelum memasuki fase 2.
Beberapa metabolit mempunyai potensi menarik dan khusus. Dalam suatu contoh kita melihat beberapa dari angiotensin mengubah enzim inhibitor dari obat induk yang tidak aktiv (pro-drug) menjadi metabolit aktiv. Beberapa metabolit mempunyai cara yang sulit dimengerti dalam aksi mekanisme farmakologi yang berbeda-beda. Jika eliminasi metabolit adalah tahapan batasan kecepatan laju (waktu paroh dari metabolit adalah panjang daripada obat induknya), metabolit akan terakumulasi dalam tubuh. Beberapa contoh dari fenomena obat-obatan dan metabolitnya, seperti diazepam dan desmethyldiazepam, procainamide dan N-acethylprocainamide.
First-pass hepatic metabolism mempunyai pengaruh yang signifikan/penting difarmakokinetika dan farmakodinamika dari obat induk dan metabolit aktif. Obat-obat dengan clearen hati yang tinggi akan menjaga sehingga konsentrasi plasma dari metabolit itu yang lebih tinggi dan lebih cepat daripada obat induk. Farmakodinamik berakhir tergantung dari aktivitas obat induk dan metabolit setiap ikatan protein dan aliran darah kehati. Informasi yang berharga mengenai efek dari metabolit aktif obat pada data farmakodinamik bisa didapatkan dari penggunaan link model dari farmakodinamik dan farmakokinetik. Hasil studi model farmakodinamik dari metabolit aktif yang dipublikasikan oleh Meredith et al, yaitu trimazosin. Trimazosin dimetabolisme di hati (liver) melalui hidroksilasi menjadi metabolit aktif utama. Pada trimazosin, efek farmakodinamik dari metabolit aktif dideterminasikan dengan kecepatan pembentukan dan bukan eliminasi.

Ada banyak asumsi yang dibuat ketika pengujian pada metabolit aktif memproduksi anticlockwise hysteresis. Salah satu dari asumsi tersebut merupakan efek yang diatur dari efek tambahan obat induk dan metabolit aktif. Kekuatan dari efek sinergik tidak dapat terlihat jelas. Selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit tidak mempunyai aksi pada tempat reseptor yang sama dengan obat induk.
Pada hasil studi yang dilakukan oleh Valeriola et al., aktivitas sitotoksik plasma untuk daunorubicin dan metabolit aktifnya daunorubicinol, lebih tinggi daripada efek tambahan yang diharapkan dapat diprediksi pada beberapa pasien yang menjalani treatmen myeloblastic leukemia akut.

Referensi
Commandeur, J.N.M., Stijntjes G., and Vermeulen N.P.E., 1995, Enzymes and transport systems involved in the formation and disposition of glutathione S-conjugates, Pharmacol. Rev., 47, (2), 271-330.
Griscelli, A. B., Bosq, J., Koscielny, S., Lefrere, F., Turhan, A., Brousse, N., Hermine, O., and Ribrag, V., 2004, High level of glutathione-s-transferase π expression in mantle cell lymphomas, Clin. Cancer Res., 10, 3029-3034.
Hsieh, C.H., Liu, L.F., Tsai, S.P., and Tam, M.F., 1999, Characterization and cloning of avian-hepatic glutathione S-transferase, Biochem. J., 330, 87-93.
Josephy, D., 1997, Molecular toxicology, 152-182, Oxford University Press, New York.
Kabesch, M., Hoefler,C., Carr, D., Leupold, W., Weiland, S. K., and Mutius, E. V., 2004, Glutathione S-transferase deficiency and passive smoking increase childhood astma, Thorax, 59, 569-573.
Mannervik, B. and Danielson, U.H., 1988, Glutathione transferase: structure and catalytic activity, CRC Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 23, 3, 283-337.
Mueller,R.F. and Young,I.D. 2001.Emery’s Elements of Medical genetics. Eleventh Edition, Churchill Livengstone, London.pp. 169-175.
Radji, M. 2005. Pendekatan Farmakogenomik dalam Pengembangan Obat Baru. Departemen Farmasi FMIPA-UI, Universitas Indonesia, Depok.Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. II, No.1, April 2005, 1-11.
Yuniarti,N. Martono S. dan Supardjan A.M. 2005. Pengaruh aspirin pada aktivitas enzim glutation S-transferase kelas pi ginjal tikus Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada. Majalah Farmasi Indonesia, 16 (2), 87 – 93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.




ARTIKEL YANG BERKAITAN