Peran Infeksi Terhadap Modulasi Penyakit Hipersensitivitas

Advertisement
Hipersensitivitas
Hipersensitivitas adalah respon imun yang berlebihan yang dapat merusak jaringan tubuh sendiri. Hipersensitivitas terbagi menjadi empat kelas (tipe I – IV) berdasarkan mekanisme yang ikut serta dan lama waktu reaksi hipersensitif. Hipersensitivitas merupakan reaksi yang terjadi akibat terpajan antigen yang berulang yang menyebabkan memicu reaksi patologi. 

Ada beberapa ciri-ciri yang umum pada hipersensitivitas yaitu antigen dari eksogen atau endogen dapat memicu reaksi hipersensitivitas, penyakit hipersensitivitas biasanya berhubungan dengan gen yang dimiliki setiap orang, reaksi hipersensitivitas mencerminkan tidak kompaknya antara mekanisme afektor dari respon imun dan mekanisme kontrolnya.
Hipersensitivitas dapat diklasifikasikan atas dasar mekanisme imunologis yang memediasi penyakitnya. Klasifikasi ini juga membedakan antara respon imun yang menyebabkan luka jaringan atau penyakit, patologinya, dan juga manifestasi klinisnya.

 Tipe-tipe klasifikasi hipersensitivitas adalah:
  1. Hipersensitivitas immediate (tipe I) respon imun dimediasi oleh sel TH2, antibodi IgE, dan sel mast; yang pada akhirnya akan mengeluarkan mediator inflamasi.
  2. Hipersensitivitas antibody-mediated (tipe II) antibodi IgG dan IgM dapat menginduksi inflamasi dengan mempromosikan fagositosis atau lisis terhadap luka pada sel. Antibodi juga mempengaruhi fungsi selular dan menyebabkan penyakit tanpatanpa ada luka jaringan.
  3. Hipersensitivitas kompleks imun (tipe III) antibodi IgG dan IgM mengikat antigen yang biasanya ada di sirkulasi darah, dan kompleks antibodi-antigen mengendap di jaringan yang pada akhirnya akan menginduksi proses inflamasi.
  4. Hipersensitivitas cell-mediated (tipe IV) luka seluler dan jaringan akan menyebabkan tersintesisnya sel limfosit T (TH1, TH2, dan CTLs). Sel TH2 menginduksi lesi yang termasuk kedalam hipersensitivitas tipe I, tidak termasuk hipersensitivitas tipe I 
Peran Infeksi Terhadap Modulasi Penyakit Hipersensitivitas

Pada hipersensitivitas tipe III merupakan hipersensitivitas kompleks imun. Hal ini disebabkan adanya pengendapan kompleks antigen-antibodi yang kecil dan terlarut di dalam jaringan. Hal ini ditandai dengan timbulnya inflamasi atau peradangan. Pada kondisi normal, kompleks antigen-antibodi yang diproduksi dalam jumlah besar dan seimbang akan dibersihkan dengan adanya fagosit. Namun, kadang-kadang, kehadiran bakteri, virus, lingkungan, atau antigen (spora fungi, bahan sayuran, atau hewan) yang persisten akan membuat tubuh secara otomatis memproduksi antibodi terhadap senyawa asing tersebut sehingga terjadi pengendapan kompleks antigen-antibodi secara terus-menerus. Hal ini juga terjadi pada penderita penyakit autoimun. Pengendapan kompleks antigen-antibodi tersebut akan menyebar pada membran sekresi aktif dan di dalam saluran kecil sehingga dapat mempengaruhi beberapa organ, seperti kulit, ginjal, paru-paru, sendi, atau dalam bagian koroid pleksus otak.
Patogenesis kompleks imun terdiri dari dua pola dasar, yaitu kompleks imun karena kelebihan antigen dan kompleks imun karena kelebihan antibodi. Kelebihan antigen kronis akan menimbulkan sakit serum (serum sickness) yang dapat memicu terjadinya artritis atau glomerulonefritis. Kompleks imun karena kelebihan antibodi disebut juga sebagai reaksi Arthus, diakibatkan oleh paparan antigen dalam dosis rendah yang terjadi dalam waktu lama sehingga menginduksi timbulnya kompleks dan kelebihan antibodi. Beberapa contoh sakit yang diakibatkan reaksi Arthus adalah spora Aspergillus clavatus dan A. fumigatus yang menimbulkan sakit pada paru-paru pekerja lahan gandum (malt) dan spora Penicillium casei pada paru-paru pembuat keju.

Dasar reaksi hipersensitivitas tipe III adalah menyebarnya komplek imun ke seluruh bagian tubuh akibat disfungsi sel fagosit/makrofag. Komplek imun yang telah menyebar ke jaringan dan sirkulasi ini dapat dihancurkan oleh sel fagosit lain dalam hal ini makrofag yang belum terinfeksi oleh virus atau kuman tertentu (sel fagosit yang sehat). Hal ini dapat dilihat misalnya oleh infeksi streptococcus golongan A yang dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan jantung, sendi dan ginjal. Pada reaksi Hipersensitivitas tipe III dapat terjadi reaksi autoimun yaitu reaksi tubuh untuk menghancurkan tubuhnya sendiri. Hal ini dimungkinkan oleh karena pada setiap manusia terdapat limfosit autoreaktif yang cenderung akan mengadakan reaksi autoimun. Yang bertindak sebagai limfosit autoreaktif adalah limfosit T Helper. Tidak terjadinya reaksi autoimun pada manusia oleh karena adanya mekanisme homeostasis imnoregulator. Limfosit T supressor akan menekan limfosit autoreaktif untuk tidak mengadakan reaksi autoimun. Komplek imun yang menmpel pada sel atau jaringan tertentu merupakan perangsang yang kuat untuk limfosit autoreaktif mengadakan reaksi autoimun.

Infeksi pada DBD terhadap modulasi penyakit hipersensitivitas
Dasar patogenesis dan patofisiologi DBD adalah reaksi hipersensitivitas tipe III berdasarkan alasan sebagai berikut :
  1. Tidak semua orang atau ras akan terkena DBD. DBD terutama terjadi Asia Tenggara dan Pasifik Barat. Berarti genetik atau sensitivitas individu paling berperanan ketimbang keganasan virusnya.
  2. Jarang dijumpainya pasien usia tua (>60 tahun) yang menderita penyakit DBD berat. Ini menunjukkan bahwa makin kurang imunitas seseorang berarti makin rendah kesensitifannya.
  3. Pada umumnya infeksi sekunder atau gigitan nyamuk yang berulang kali menunjukkan gejala klinik yang lebih berat ketimbang infeksi primer atau gigitan nyamuka satu kali saja. Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan tempo untuk terbentuknya antibodidan terjadinya reaksi antigen-antibodi.
  4. Telah dibuktikan tersebarnya komplek imun pada seluruh jaringan tubuh seperti dinding pembuluh darah, trombosit, pankreas, ginjal, hati dan sebagainya.
  5. Diakuinya bahwa sel virus dengue hidup dan berkembang biak dalam sel tentara kita (monosit, makrofag, sel Kupfer). Bukan trombosit sebagai target dari virus dengue.
  6. Ditemukannya reaksi autoimun (antibodi trombosit yang positif) pada pasien DBD di 62% sampel penelitiannya. Di mana ini dibuktikan sesuai dengan hasil laboratorium pemeriksaan antibodi trombosit dan adanya pasien-pasien yang mengalami kenaikan dan penurunan tajam dari jumlah trombosit berkali-kali padahal megakariosit sumsum tulang pada saat itu normal. Kenaikan tajam dan penurunan tajam dari jumlah trombosit menunjukkan bahwa antibodi trombosit dapat psitif dan negatif secara cepat dan berulang-ulang.
  7. Telah dibuktikan bahwa pemberian tranfusi trombosit tidak memberikan kenaikan jumlah trombosit yang signifikan bahkan pada beberapa pasien terjadi penurunan tajam dari jumlah trombosit.
  8. Pemberian steroid dosis imunosupresif dalam hal ini metilprednisolon memberikan hasil yang baik terutama bila diberikan kepada pasien DBD  
Demam Berdarah Dengue
Beberapa hipotesis mengenai patogenesis DBD telah banyak diajukan. Diantara hipotesis-hipotesis tersebut, hipotesis bertambahnya infeksi yang berkaitan dengan antibodi (antibody-dependent enhancement [ADE]) diduga memainkan peran utama dalam patogenesis DBD. Hipotesis ini muncul untuk menjelaskan temuan mengapa manifestasi klinis DBD atau sindroma syok dengue terjadi dalam derajat berat pada anak-anak yang mengalami infeksi virus dengue kedua yang memiliki serotipe berbeda dari infeksi sebelumnya. Beberapa penelitian in vitro memperlihatkan bahwa pasien pada kasus-kasus ini memiliki antibodi terhadap virus dengue sebelumnya yang tidak dapat menetralkan infeksi tetapi justru menambah derajat infeksi baru.

Pergeseran respon dari sitokin tipe sel Th1 pada demam dengue menjadi sitokin tipe sel Th2 pada DBD telah dihubungkan dengan meningkatnya derajat manifestasi klinis penyakit. Respon sitokin serupa ditemukan pada kultur leukosit darah perifer manusia yang telah terinfeksi virus dengue. Kadar IL-12 (pemicu keluarnya sitokin-sitokin tipe sel Th1) ditemukan paling tinggi pada pasien demam dengue dimana sitokin ini tidak ditemukan di serum pasien DBD grade III dan IV. Sedangkan kadar transforming growth factor L1 (TGF-L1) (penghambat sitokin tipe sel Th1 dan penambah sitokin tipe sel Th2) pada pasien dengan dengue dihubungkan dengan peningkatan derajat penyakit dan menunjukkan hubungan terbalik dengan kadar IL-12. Hal ini mengindikasikan potensi peranan sitokin tipe sel Th1 dalam melindungi pasien dari manifestasi klinis yang lebih berat dan peran sitokin tipe sel Th2 sebagai pelaku patogenesis DBD. IL-4 dan IL-13 memiliki aktifitas biologis yang serupa dan merupakan sitokin khas yang diekspresikan sel-sel Th2. Sebaliknya, IL-12 dan IL-18 adalah kofaktor kuat berkembangnya sel-sel Th1.

Pola ekspresi sitokin selama perjalanan klinis
Sitokin TNF-α, IL-2, IL-6 dan IFN-γ diekspresikan paling tinggi saat 3 hari pertama sakit sedangkan IL-10, IL-5 dan IL-4 cenderung diekspresikan kemudian. IL-2 dan IFN-γ merupakan sitokin dari Th1 sedangkan IL-5 dan IL-4 merupakan sitokin dari Th2. Dengan demikian respon Th1 muncul saat 3 hari pertama dan respon Th2 muncul kemudian. Peningkatan level IL-13 dan IL-18 juga telah dilaporkan selama infeksi dengue derajat berat dengan kadar tertinggi pada pasien DBD derajat IV. Level IL-12 serum paling tinggi pada pasien dengan demam dengue tetapi tidak terdeteksi pada pasien dengan DBD derajat III dan IV. Kadar transforming growth factor-β (TGF-β), yang merupakan inhibitor Th1 dan meningkatkan sitokin dari Th2, berkorelasi dengan derajat penyakit dan menunjukkan hubungan terbalik dengan level IL-12. Penelitian-penelitian tersebut mendukung bahwa respon Th2 dominan pada DBD maupun sindroma syok dengue sedangkan respon Th1 lebih bersifat melindungi terhadap derajat yang lebih berat.

Peran interleukin-17 pada DBD
Sel-sel Th17 memiliki peran penting dalam pertahanan inang melawan mikroorganisme spesifik dan merupakan pemicu kuat terjadinya autoimunitas dan inflamasi jaringan. Dampak autoimunitas telah diajukan dalam patogenesis infeksi dengue. Antibodi melawan protein 1 non-struktural virus dengue bereaksi silang dengan trombosit dan sel-sel endotel manusia sehingga menyebabkan kerusakan keduanya dan aktifnya reaksi inflamasi. Sejumlah sitokin meningkat secara bermakna pada pasien DBD.

IL-17 telah terbukti menyebabkan peningkatan sekresi IL-6, IL-8, prostaglandin E (PGE), MCP-1 dan GM-CSF oleh fibroblast, keratinosit, sel epitel, sel endotel dan sel stroma. IL-6 dan IL-8 merupakan sitokin pro-inflamasi yang dipicu oleh IL-17 dan tampak berperan dalam patogenesis DBD. Ekspresi MCP-1 yang amat sangat tinggi telah ditemukan pada pasien DBD yang melonggarkan tautan erat sel-sel endotel pembuluh darah sehingga menyebabkan kebocoran pembuluh darah pada DBD.

GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) meningkat pada infeksi dengue derajat berat dibandingkan derajat yang lebih ringan dan peningkatan ini telah dikorelasikan dengan hipotensi pada pasien DBD. PGE disintesis pada lokasi inflamasi dan bertindak sebagai vasodilator kuat yang bersinergi dengan histamin sedangkan bradikinin meningkatkan permeabilitas pembuluh darah yang menyebabkan edema dan menghambat aggregasi trombosit. Peningkatan kadar PGE sangat mungkin terlibat dalam patogenesis DBD. TNF-α yang dipicu oleh IL-17 menyebabkan ekspresi molekul pro-adhesif pada endotel yang menyebabkan akumulasi, adhesi dan migrasi leukosit dari kapiler. TNF-α meningkat secara bermakna pada derajat yang berat.

IL-17 merangsang produksi dan ekspresi sitokin pro-inflamasi IL-1 oleh makrofag manusia. Sitokin ini meningkat secara bermakna pada pasien dengan manifestasi klinis dengue yang berat dan memiliki peran yang potensial dalam apoptosis. Terakhir, growth regulated oncogene-? (GRO-?) adalah sitokin pro-inflamasi yang berperan dalam menarik neutrofil ke lokasi inflamasi. Transkrip GRO-? meningkat selama infeksi oleh keempat serotipe virus dengue dan juga dipicu oleh IL-17.

Sumber Acuan :
Charles A. Janeway Jr., Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Shlomchik. 2008. Immunobiology the immune system in health and desease. Garland.

Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer L.L. 2000. Cytokine signaling—regulation of the immune response in normal and critically ill states Crit Care. Med (4);28: 3-12).

Elenkov, I. J. ; Chrousos, G. P. (2002). Stress Hormones, Proinflammantory and Antiinflammantory cytokines, and Autoimmunity. Annals of the New York Academy of Sciences, 966, 290-303.

Robbins and Cotran. 2004. Phatologic Basis of Disease 8th edition. Bab 6 Disease of the imune system. Pg 197-208. SAUNDERS ELSEVIER: China.

Sufriyana, H. 2010. Peran IL-17 dalam Patogenesis DBD. Indonesian Medical Student Journal.;2:10-5.

ARTIKEL YANG BERKAITAN