Peran Sitokin Pada Penyakit Autoimun : Pengertian Autoimunitas dan Pengertian serta Fungsi Sitokin

Advertisement
A. Pendahuluan  
Autoimunitas

Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen tubuh sendiri yang disebabkan oleh menkanisme normal yang gagal berperan untuk mempertahankan self-tolerance sel B, sel T atau keduanya. Respon imun terlalu aktif menyebabkan disfungsi imun, menyerang bagian dari tubuh tersebut.

Setiap penyakit yang dihasilkan dari seperti respon imun yang menyimpang, kerusakan jaringan atau gangguan fungsi fisiologis yang ditimbulkan oleh respon autoimun disebut penyakit autoimun. Contoh penyakit autoimun meliputi penyakit seliaka, diabetes mellitus tipe 1 (IDDM), lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom Sjögren, Churg-Strauss Syndrome, tiroiditis Hashimoto, penyakit Graves, purpura idiopatik thrombocytopenic, dan rheumatoid arthritis (RA).

Hal-hal yang berkaitan dengan autoimunitas antara lain:

1. Autoimunitas terjadi secara spontan

2. Autoimunitas disebabkan oleh beberapa faktor interaksi seperti:
 Imunologis
 Genetik; beberapa penyakit yang berhubungan dengan HLA
 Infeksi; contoh infeksi yang berhubungan dengan autoimun: EBV, streptococcus, malaria.
 Anatomic sequestration yaitu antigen yang tidak terpajan oleh sistem imun karena letak anatominya (misalkan letak anatominya tersembunyi). Protein akan keluar ketika sel rusak. Protein ini disebut protein fisik contoh penyakit yang disebabkan oleh anatomic seguetration yaitu uveitis (radang saluran lapisan berpigmen pada mata) pasca trauma dan orchitis (radang testis) pasca vasectomi.
 Obat-obatan; Contoh: trombositopenia dan anemia. Beberapa obat (prokainamid, hidralazin) menginduksi gejala seperti LES (lupus erythematosus systemic).
 Racun

3. Autoimun bisa tejadi secara sistemik (semua organ, semua jaringan akan terlibat). Pada keadaan lain, autoimun juga bisa menyerang organ tertentu seperti pankreas , paru-paru, ginjal dan organ yang lain.
Contoh Beberapa Penyakit Yang Umum Terjadi Di Masyarakat
1. Autoimun yang menyerang organ spesifik/tertentu
 Diabetes mellitus tipe 1 terjadi pada organ Pankreas
 Goodpasture’s syndorome terjadi pada organ paru-paru atau ginjal
 Multiple sclerosis terjadi pada jaringan saraf
 Graves’ Disease terjadi pada kelenjar tiroidea. Autoantibodi mengakibatkan diblokirnya reseptor TSH sehingga mengakibatkan jumlah TSH berlebih. Efeknya yaitu terjadi hipertiroidisme.
 Myasthenia Gravis terjadi pada autoantibodi yang memblokir reseptor asetilkolin sehingga saraf/neurotransmiter tidak dapat memberi perintah kepada otot lalu otot tidak dapat bekerja dan sebagai efeknya yaitu kelemahan otot dan otot akan mengecil.
2. Autoimun yang menyerang secara sistemik seperti Rheomatoid Arthritis, LES.
 Pada Thrombocytopenic Purpura, autoantibodi mengakibatkan diblokirnya antibodi paltelet sehingga terjadi memar dan pendarahan.
 Pada Neonatal Lupus Rash and/or Congenital Heart Block, autoantibodi mengakibatkan diblokirnya antibodi Ro danantibodi La sehingga ruam fotosensitif dan/atau bradikardi.
 Pada Pemphigus Vulgaris, autoantibodi mengakibatkan dblokirnya desmglein 3 sehingga terjadilah ruam blister (gelembung kecil dikulit yang berisi serum).

Kriteria Penyakit Autoimun
Kriteria untuk menegakkan diagnosis penyakit autoimmun adalah sebagai berikut:
• Penyakit timbul akibat adanya respons autoimun
• Ditemukan autoantibody
• Penyakit dpat ditimbulkan oleh bahan yang diduga merupakan antigen
• Penyakit dapat dipindahkan dari satu binatang ke binatang yang lain melalui serum atau limfosit yang hidup

Kriteria Autoimun
  1. Autoantibodi atau sel T autoreaktif dengan spesifitas untuk organ yang terkena ditemukan pada penyakit
  2. Autoantibodi dan atau sel T ditemukan dijaringa dengan cedera
  3. Ambang autoantibodi atau respon sel T menggambarkan aktifitas penyakit
  4. Penurunan respons autoimun memberikan perbaikan penyakit
  5. Transfer antibodi atau sel T ke pejamu sekunder menimbulkan penyakit autoimun pada resipien
  6. munisasi dengan autoantigen dan kemudian induksi respons autoimun menimbulkan penyakit.
Faktor Imun Yang Berperan Pada Autoimunitas

a. Sequestered antigen
Sequestered antigen adalah antigen sendiri yang karena letak antominya, tidak terpajan dengan sel B atau sel T dari sistem imun. Pada keadaan normal, sequestered antigen dilindungi dan tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun.

b. Gangguan presentasi
Gangguan dapat terjadi pada presentasi antigen, infeksi yang meningkatkan respons MHC, kadar sitokin yang rendah (misalnya TGF-β) dan gangguan respons terhadap IL-2.

c. Ekspresi MHC-II yang tidak benar
Eksperesi MHC-II yang tidak pada tempatnya itu yang biasanya hanya diekspresikan pada APC dapat mensesitasi sel Th terhadap peptida yang berasal dari sel B atau Tc atau Th1 terhadap sel antigen.

d. Aktivasi sel B poliklonal
Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi sel B poliklonal oleh virus EBV (Epstein Barr Virus), LPS (lipopolisakarida) dan parasit malaria yang dapt merangsang sel B secara langsung yang menimbulkan autoimunitas.

e. Peran CD4 dan reseptor MHC
CD4 merupakan efektor utama pada penyakit autoimun. Penyakit dapat juga dicegah oleh antibodi CD4.

f. Keseimbangan Th1 dan Th2
Th1 menunjukkan peran pada autoimunitas, sedang Th2 tidak hanya melindungi terhadap induksi penyakit, tetapi juga terhadap progres penyakit

g. Sitokin pada autoimunitas
Gangguan mekanismenya menimbulkan upregulasi atau produksi sitokin yang tidak benar sehingga menimbulkan efek patofisiologik.

Sitokin
Sitokin (Yunani cyto-: sel, dan -kinos: gerakan) adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel spesifik sistem imun yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. sitokin merupakan kategori isyarat molekul yang digunakan secara ekstensif dalam komunikasi selular. sitokin berupa protein, peptida, atau glikoprotein. Istilah sitokin meliputi keluarga besar dan beragam regulator polipeptida yang diproduksi secara luas di seluruh tubuh oleh beragam sel asal embriologis.

Pada dasarnya, istilah sitokin telah digunakan untuk merujuk kepada agen imunomodulasi (interleukin, interferon, dll). Konflik data yang ada tentang apa yang disebut sitokin dan apa yang disebut hormon. Anatomis dan perbedaan struktural antara sitokin dan hormon klasik memudar seperti yang kita belajar lebih banyak tentang masing-masing. hormon protein Classic beredar di nanomolar (10) konsentrasi yang biasanya bervariasi oleh kurang dari satu urutan besarnya. Sebaliknya, beberapa sitokin (seperti IL-6) beredar di picomolar (10) konsentrasi yang dapat meningkat hingga 1.000 kali lipat selama trauma atau infeksi. 

Distribusi luas sumber selular untuk sitokin mungkin fitur yang membedakan mereka dari hormon. Hampir semua sel berinti, tapi terutama endo/sel epitel dan makrofag (banyak dekat permukaan dengan lingkungan eksternal) adalah produsen IL-1, IL-6, dan TNF-α. Sebaliknya, hormon seperti insulin, yang disekresikan dari kelenjar diskrit (misalnya, pankreas). Pada tahun 2008, istilah saat ini mengacu pada sitokin sebagai imunomodulasi agen. Namun, penelitian lebih banyak diperlukan di daerah ini mendefinisikan sitokin dan hormon.



Gambar. Regulasi cytokine signaling pada respons imun (Oberholzer et al., 2000)

Fungsi Sitokin
Sebuah klasifikasi yang membuktikan lebih berguna dalam praktek klinis dan eksperimental membagi sitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL- 13), yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua-set sub cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari pada yang lain. Disregulasi kecenderungan ini masih dalam studi intensif atas peran yang mungkin dalam patogenesis gangguan autoimun.

Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin, sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan menyebabkan stres oksidan juga meningkat, membuat mereka penting dalam inflamasi kronis. Disregulasi sitokin-sitokin baru-baru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada bersifat memacu dan menghambat. Bersifat memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1 atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran dalam pencegahan berlebihan tanggapan kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan TGF-β (untuk beberapa nama).

Sitokin merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel targetnya. Beberapa penyakit autoimun ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan keseimbangan IL-12/TNF-α vs IL-10. Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1, penyakit tiroid autoimun, dan Crohn’s, keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-α), sedangkan aktifitas Th2 (IL-10) berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL-10), sedangkan produksi IL-12 dan TNF-α oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini menjelaskan pada penyakit DM tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai terjadinya kerusakan sel-sel beta pakreas.


Gambar. Immunopathophysiology pada DM tipe 1.

B. Peran Sitokin IL-17 Dalam Patogenesis Berbagai Penyakit

IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun.

Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang menjadi prototipe adalah IL-17A. Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F. Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun, hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.

Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.

Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP = matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand.

Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik. Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien tuberkulosis paru yang aktif.

IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas autoantbodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus. Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel T¬h17.

Referensi
Charles A. Janeway Jr., Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Shlomchik. 2008. Immunobiology the immune system in health and desease. Garland.

Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer L.L. 2000. Cytokine signaling—regulation of the immune response in normal and critically ill states Crit Care. Med (4);28: 3-12).

Elenkov, I. J. & Chrousos, G. P. (2002). Stress Hormones, Proinflammantory and Antiinflammantory cytokines, and Autoimmunity. Annals of the New York Academy of Sciences, 966, 290-303.

Robbins and Cotran. 2004. Phatologic Basis of Disease 8th edition. Bab 6 Disease of the imune system. Pg 197-208. SAUNDERS ELSEVIER: China.

Sufriyana, H. 2010. Peran IL-17 dalam Patogenesis DBD. Indonesian Medical Student Journal.;2:10-5.

ARTIKEL YANG BERKAITAN