Retikulum Endoplasmikum (RE) dan Kontrol Kualitas dari Jalur Sekretorik

Advertisement
Retikulum endoplasma merupakan organela yang berfungsi sebagai tempat terjadinya folding protein. Proses folding protein melibatkan beberapa komponen antara lain: chaperon, kalsium, dan beberapa enzim terkait. Molekul capheron berfungsi untuk membantu proses folding protein, melambatkan kecepatan folding protein sehingga dapat mencegah terjadinya agregasi protein. 

Chaperon juga berperan untuk menjaga homeostasis kalsium di dalam lumen RE, dimana homeostasis tercapai apabila konsentrasi kalsium di dalam lumen RE sekitar 400 μM atas peran interaksi chaperon dengan reseptor SERCA dan reseptor IP3. Kalsium sendiri berperan secara langsung dalam proses folding protein dengan cara memodulasi ikatan chaperon dengan karbohidrat pada N-glikoprotein sehingga chaperon dapat berfungsi untuk membantu folding protein. 

Proses folding protein juga melibatkan beberapa enzim misalnya glukosidase yang berperan untuk melepaskan residu glukosa yang merupakan sebagai penanda bagi chaperon untuk memfolding protein tersebut. Folding protein akan berakhir apabila glukosa pada N-glikoprotein tersebut semuanya telah dihilangkan oleh glikosidase. Enzim GT (UDP glucose glycoprotein glucosyltransferase) juga ikut berperan dalam proses folding, dimana penghilangan glukosa yang terlalu cepat oleh glukosidase dapat menyebabkan misfolding atau unfolding sehingga oleh enzim GT akan ditambahkan glukosa yang baru dengan demikian refolding dapat terjadi.

Quality Control (QC) di dalam RE pada prinsipnya dikerjakan oleh komponen-komponen yang terlibat dalam proses folding protein. Protein hasil sintesis di ribosom masuk ke dalam lumen RE. Pada sisi lain delichol yang terdapat pada membrane RE akan menangkap glukosa yang ada di sitosol membentuk oligosakarida dan oleh enzim flipase oligosakarida akan dibalik mengahadap lumen RE. Karbohidrat (oligosakarida) ditambahkan pada protein yang baru disintesis tersebut membentuk ikatan N-glikosida atas peran enzim oligosachariltransferase (OST) membentuk N-glikopotein. Penambahan gugus tersebut untuk mempertahankan stabilitas, kelarutan, muatan protein dan menjaganya dari proses denaturasi dan proteolisis. Gugus ini juga berperan dalam proses folding protein yang benar, kontrol kualitas yang efisien, pengenalan untuk ERAD, dsb. Gugus oligosakarida terdiri dari glukosa, mannosa, dan N-asetilglukosamin.

Gugus karbohidrat pada N-glikoprotein ini akan berinteraksi dengan chaperon (calreticulin) sehingga proses folding protein dapat dimulai. Calnexin yang merupakan protein transmembran juga akan mengenali kompleks tersebut dan ikut membantu proses folding protein tersebut. Enzim glukosidase I dan II akan memotong residu glukosa pertama dan kedua dari gugus oligosakarida, selanjutnya glukosidase II juga akan memotong residu glukosa ketiga (terakhir) yang sebelumnya dilakukan QC yang akan mengatur folding protein tersebut dengan benar. Glukosa dalam hal ini dijadikan sebagai penanda bagi calnexin dimana apabila N-glikoprotein tersebut telah kehilangan semua residu glukosanya maka calnexin tidak mengenali kompleks tersebut dan folding protein dinyatakan telah selesai. Protein yang telah sempurna pelipatannya selanjutnya dikeluarkan dari RE. Pada beberapa kasus, residu glukosa ketiga pada oligosakarida dibuang lebih cepat menyebabkan terbentuknya protein yang misfolding atau unfolding dan keadaan ini akan dikenali oleh komponen QC lainnya, yaitu enzim GT (UDP-glucose glycol-protein transferase). Enzim GT akan menggantikan residu glukosa terbuang tadi dengan satu gugus glukosa baru sehingga protein misfolding atau unfolding tersebut dapat dilipat lagi. Siklus QC tersebut dapat terjadi berulang kali sampai protein melipat dengan sempurna.

Quality Control juga dilakukan oleh calnexin dan calreticulin, yang berperan dalam proses folding protein yang benar dan juga mengenali misfolding protein yang selanjutnya berusaha untuk melipatnya kembali. Peran ini didukung oleh keberadaan kalsium di dalam lumen RE. Protein yang misfolding akan meningkatkan ekspresi calreticulin selanjutnya calreticulin melalui mekanisme tertentu mempengaruhi reseptor SERCA sehingga terjadi peningkatan konsentrasi kalsium dalam lumen RE. Kalsium selanjutnya membantu calreticulin dalam menjalankan fungsinya dengan cara memodulasi interaksi antara calreticulin dan karbohidrat dengan demikian refolding dapat terjadi. Protein yang sudah sempurna difolding selanjutnya dikeluarkan dari RE, sebaliknya apabila tidak dapat direfolding maka akan masuk ke dalam mekanisme ERAD untuk selanjutnya dibawa ke proteosom dan didegradasi.

PUSTAKA
Corbett,E.F., Oikawa, K., Francois,P., Tessieri,D.C., Kay, C., Bergeron,J.J.M.,Thomasi,D.Y.,Krause,K.H., Michalak, M., 1999. Ca2+ Regulation of Interactions between Endoplasmic Reticulum Chaperones. J. Biol.Chem. 274: 6203–6211.
Groenendyk , J., & Michalak, M., 2005. Endoplasmic reticulum quality control and apoptosis. Acta Biochimia Polonica. 52:381–395
Michalak, M., Cobbet, E.F.,Mesaeli, N., Nakamura, K., Opas, M., 1999. Calreticulin : one protein, one gene, many functions. Biochem. J. 344:281-292.

ARTIKEL YANG BERKAITAN