Faktor pertumbuhan (growth factor) dapat Memicu Siklus Sel dan Menghambat Jalur Apoptosis

Advertisement
Faktor pertumbuhan (growth factor) adalah ligan yang adalah protein. Ligan (protein) ini berikatan dengan reseptor atau enzim terkait reseptor pada permukaan sel yang menyebabkan bermacam-macam respon seluler seperti proliferasi diferensiasi, survival dan angiogenesis.

Faktor pertumbuhan (GF) yang mempengaruhi sel antara lain: Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b (TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), dan Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II). Growth factor tersebut berikatan secara spesifik dengan reseptor yang terdapat pada membran dan melakukan transduksi sinyal yang berbeda pula. Growth factor sebagian besar berperan untuk memicu siklus sel dan menghambat apoptosis, yaitu seperti yang disebut di atas kecuali TGF β, dimana TGF β mengaktifkan beberapa protein penghambat sintesis cyclin D, sehingga terjadi penghambatan siklus sel.

Eksitasi siklus sel oleh GF banyak terjadi pada fase G1 yang merupakan fase yang paling responsive terhadap lingkungan eksternal hingga mencapai restriction point. Epidermal Growth Factor (EGF) sebagai salah satu GF berperan memicu siklus sel dan menghambat apoptosis. EGF adalah faktor pertumbuhan yang terdapat pada kelenjar submaksilari dan bruneri yang berperan dalam memacu proliferasi sel mesenkim, glia dan epitel.

Mekanisme EGF dalam memicu siklus sel dan menghambat apoptosis adalah sebagai berikut:

1. EGF secara spesifik menempel pada reseptor EGF. Interaksi ini menyebabkan sisi katalitik domain kinase reseptor EGF akan mengalami autofosforilasi sehingga mengaktifkan protein signal intraseluler, yaitu PLCϒ (Phospholipase-C-Gamma1) yang memiliki domain SH2 (Src Homology-2). Phospholipase-C-Gamma1 yang aktif akan memecah fosfatidilinositol 4,5 bifosfat (PIP2) membentuk DAG (1,2 Diasilgliserida) dan IP3 (Inositol trifosfat) yang merupakan second messenger. Inositol trifosfat akan membuka kanal-kanal Ca2+ di reticulum endoplasma yang menyebabkan keluarnya Ca2+ dan selanjutnya mengaktifkan PKC (protein kinase C). Protein kinase C yang aktif akan memfosforilasi komponen-komponen lain yang berperan dalam proses transkripsi untuk membentuk beberapa protoonkogen. DAG pada sisi lain mengaktifkan PKC (Protein Kinase-C) yang kemudian memfosforilasi IKK (I-Kappa B-Kinase). IKK selanjutnya akan memfosforilasi NF-ҡB (Nuclear Factor-Kappa B) sebagai faktor transkripsi siklin D. Protoonkogen yang terbentuk sebagai hasil aktivasi second messenger IP3 tersebut akan mengaktifkan siklin D. Siklin D selanjutnya akan membentuk kompleks dengan Cdk 4/6 dan memfosforilasi protein retinoblastoma (pRB) sehingga E2F aktif sebagai faktor transkripsi siklin E. Terbentuknya siklin E menunjukkan sel berhasil melewati restriction point dan masuk fase S. Setiap sel yang berhasil masuk fase S tidak akan dapat kembali ke G1, atau dapat dikatakan harus menyelesaikan siklusnya hingga pembelahan (mitotic) lengkap. Hal ini menunjukkan EGF sebagai faktor pertumbuhan dapat memicu siklus sel.

2. Interaksi EGF dan reseptor EGF menyebabkan terjadinya transduksi signal yang mengkatalisis fosforilasi PIP2 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfat) menjadi PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfat). PIP3 kemudian mengaktifkan PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase-1) dan selanjutnya memfosforilasi Akt yang kemudian menjadi aktif. Akt yang aktif menyebabkan pengaktifan terhadap beberapa komponen antara lain: BAD/BclXL (Bcl2 related protein long isoform) yang menyebabkan sel survive. Akt juga mengaktifkan IKK dan mengaktifkan NF-ĸB yang bertanggungjawab pada transkripsi gen antiapoptosis. Pada sisi lain akt juga memfosforilasi MDM2 (seperti pada gambar 1) sehingga menjadi aktif dan membentuk kompleks dengan p53. Pembentukan kompleks ini akan dikenali oleh proteosom dan selanjutnya diubikuitinasi akibatnya p53 yang berperan dalam pembentukan faktor transkripsi p21 sebagai inhibitor siklin D tidak dapat menjalankan fungsinya, dengan demikian apoptosis tidak terjadi.
Mekanisme di atas hanya sebagian kecil jalur EGF (EGF pathway) karena sesungguhnya ketika terbentuk EGF-EGFR pada membran plasma, domain kinase akan mengaktifkan beberapa protein sinyal intraseluler sehingga terjadi banyak jalur transduksi sinyal. Demikian juga pada GF lainnya.

ARTIKEL YANG BERKAITAN