Tumor Supressor Gen (TSG) p53

Advertisement
Tumor supressor gen (TSG) merupakan kelompok gen yang lebih baru ditemukan setelah onkogen, dikenal sebagai antionkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif terhadap proliferasi sel. Gen p53 merupakan contoh lain kelompok TSGs, yang mempunyai peran aktif dalam mendeteksi kerusakan DNA dan menginduksi gen reparasi DNA serta menginduksi apoptosis.  
Gen p53 adalah suatu gen supressor tumor yang dikenal sebagai master guardian of the genome dan merupakan unsur utama yang memelihara stabilitas genetik. Fungsi gen p53 mendeteksi sintesis DNA yang salah atau kerusakan DNA. Dapat dimengerti bahwa mutasi p53 menyebabkan disfungsi p53 dan berakibat DNA yang mengalami kerusakan tetap dilipatgandakan, menghasilkan populasi sel mengandung DNA abnormal. Inaktivasi gen p53 dapat terjadi bila berkaitan dengan protein medium 2 atau karena adanya infeksi virus misalnya EBV.
Aktivitas tumor supressor gen p53
Gen yang produknya mempunyai fungsi penting dalam mengaktivasi cell cycle check point berfungsi memperpanjang waktu tertentu dalam siklus sel untuk memberi kesempatan perbaikan DNA. Gen yang mempunyai fungsi penting dalam cell cycle check points, yaitu p53.
p53 hanya akan berfungsi baik bila normal. Pada umumnya defek pada p53 adalah point mutation, disfungsi gen p53 dapat terjadi akibat pengikatan p53 oleh onkogen virus. Bila hal ini terjadi maka sebagian besar fungsi p53 terganggu.
Proses keganasan (malignansi) dapat terjadi karena perilaku sel yang abnormal akibat adanya mutasi gen. Mutasi gen, dalam hal ini terjadi pada gen p53, karena berikatan dengan onkogen virus seperti EBV.

Peran p53 dalam siklus sel
Bila ada kerusakan DNA karena x-rays, UV atau yang lain maka ATM/ATR kinase akan diaktifkan, yang akan mengaktifkan Chk1/Chk2 kinase dimana Chk1/Chk2 fungsinya adalah memfosforilasi p53. Pada keadaan tidak terfosforilasi p53 dicengkeram oleh protein Mdm2. Pada keadaan normal, kadar p53 dalam sel sangat rendah karena dipegangi oleh Mdm2. Bila p53 dalam keadaan dipegangi Mdm2 maka akan cepat didegradasi karena Mdm2 akan menambah ubikuitin pada p53. Sehingga p53 menjadi sasaran bagi proteosom, akan terus didegradasi sehingga konsentrasinya akan rendah. Dalam keadaan kerusakan DNA maka ada ATM/ATR; Chk1/Chk2 yang teraktifasi sehingga p53 akan terfosforilasi dan timbul tonjolan sehingga Mdm2 tidak bisa lagi memegangi p53. Karena tidak bisa dipegangi maka akan kehilangan sifatnya sehingga bersifat stabil (artinya akan terus diproduksi p53). p53 juga merupakan faktor transkripsi, dan dia akan membantu transkripsi gen berikutnya, yaitu p21 (inhibitor dari cyclin) sehingga DNA rusak maka siklus selnya akan berhenti untuk memberi kesempatan repair. Setelah p21 ditranskripsi maka akan menghasil p21 mRNA dan setelah ditranslasi akan menghasilkan p21 yang merupakan protein inhibitor CDK. Maka cyclin G1/S yang tadinya aktif karena kehadiran p21 dia menjadi tidak aktif sehingga sel berhenti pada satu fase (akan hilang). Pada saat yang sama p53 mengaktifkan repairing bersama molekul lain akan mengusahakan agar DNA yang rusak untuk diperbaiki. Bila tidak bisa diperbaiki maka p53 akan menghentikan, mereparasi dan bila tidak bisa direparasi maka menunjukkan sel untuk apoptosis. p53 selain faktor transkripsi untuk p21 juga merupakan faktor transkripsi untuk bax (protein pro apoptosis). p53 merupakan penjaga genom, sehingga 9% karsinoma terjadi karena mutasi pada p53.
Hubungan p53 dan pRb. Dimulai dari cyclin D/CDK, dimana cyclin D ditentukan oleh faktor eksternal. Begitu ada cyclin D/CDK ada maka dia akan berfungsi untuk memfosforilasi protein retinoblastoma sehingga retinoblastoma yang tadinya memegang E2F akan melepas, E2F akan memungkinkan memungkinkan terjadinya transkripsi maka akan melewati. Tetapi disisi lain ada p53 yang akan meringkat dengan kerusakan DNA atau dengan kerusakan yang lain. p53 berikatan dengan Mdm2 tetapi dengan hadirnya pengganggu tadi maka p53 akan bebas dan menghasilkan p21, p21 akan menghambat cyclin D/CDK sehingga tidak jalan (fungsinya sebagai rem dan gas).
Sumber : Molecular Biology of the cell Fifth Edition 2008

ARTIKEL YANG BERKAITAN